AUSFÜHRLICH UND WEITERFÜHREND

Fettstoffwechselstörungen

• Primäre LDL-Hypercholesterinämien
• Primäre Hypertriglyceridämien
• Gemischte Hyperlipidämien
• Hyper- und Hypoalphalipoproteinämie (HDL-Hyper- und Hypolipoproteinämie)
• Lipoprotein (a) - Hyperlipoproteinämie
• Sekundäre Fettstoffwechselstörungen

Die früher benutzte Klassifikation nach Fredrickson wird den heute bekannten pathophysiologischen Grundlagen nicht mehr gerecht.

1. Primäre LDL-Hypercholesterinämien

Familiäre Hypercholesterinämie

Zugrunde liegt eine Mutation des LDL-Rezeptorgens mit der Folge, daß entweder keine oder keine funktionsfähigen LDL-Rezeptoren gebildet werden. Bei der homozygoten Form (Häufigkeit 1 : 1 000 000) liegen de facto keine funktionsfähigen LDL-Rezeptoren vor, bei Heterozygotie (Häufigkeit 1 : 500) ist die Aktivität der LDL-Rezeptoren um 50 % vermindert. LDL können daher nicht in ausreichendem Umfang in die Zellen aufgenommen und verstoffwechselt werden. Als Konsequenz kommt es bei den homozygoten Patienten zu einem Anstieg der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut auf Werte von 600 - 1000 mg/dl, bei der heterozygoten Form auf Werte von 350 - 650 mg/dl (mittleres LDL-Cholesterin 300 mg/dl).

Bei der homozygoten Form ist mit dem ersten Herzinfarkt vor dem 15. Lebensjahr zu rechnen, bei der heterozygoten Form kommt es, wenn keine ausreichende Behandlung erfolgt, zum Auftreten des ersten Herzinfarktes meistens zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Im Alter von 60 Jahren haben 70 % der noch lebenden Männer und 45 % der noch lebenden Frauen klinische Zeichen einer koronaren Herzerkrankung.

Bei der familiären Hypercholesterinämie handelt sich es sich also um eine Störung, die nahezu bei jedem Betroffenen zum Auftreten der koronaren Herzkrankheit führt. Sehnenxanthome, verdickte Achillsessehnen, ein Arcus lipoides oder Xanthelasmen können bei der klinischen Untersuchung auf das Vorliegen dieser Fettstoffwechselstörung aufmerksam machen. Die Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit ist positiv.

Familiärer Defekt des Apolipoprotein B-100

Apolipoprotein B-100 ist der einzige Eiweißbestandteil der LDL und für die Bindung an den LDL-Rezeptor verantwortlich. Beim familiär defekten Apolipoprotein B-100 können LDL nicht in normalem Umfang über den LDL-Rezeptor verstoffwechselt werden, da z. B. der Austausch einer Aminosäure an Position 3500 des Apolipoprotein B-100 zum Verlust der Bindungsfähigkeit an den Rezeptor führt. In der Regel liegen heterozygote Formen (Häufigkeit 1 : 750) vor, so daß etwa die Hälfte der LDL noch normal an den LDL-Rezeptor binden können. IDL werden, da sie im Gegensatz zu LDL noch Apolipoprotein E enthalten, normal abgebaut. Die LDL-Cholesterinkonzentration im Serum variiert sehr stark. Neben nur mäßig erhöhten Konzentrationen (LDL-Cholesterin < 200 mg/dl) werden auch Werte wie bei heterozygoter familiärer Hypercholesterin-ämie gefunden. Das kardiovaskuläre Risiko wird wahrscheinlich durch die Höhe des LDL-Cholesterins bestimmt, obwohl exakte Daten über das Auftreten einer koronaren Herzerkrankung noch nicht vorliegen. Die Familienanamnese für eine koronare Herzkrankheit ist in der Regel positiv.

Polygene Hypercholesterinämie

Geringe Veränderungen von verschiedenen Genen betreffen Enzyme und Proteine, die im Fettstoffwechsel eine Rolle spielen. Diese Veränderungen in der Funktion würden nur zu einer allenfalls mäßigen Erhöhung der Serum-Cholesterinkonzentration führen. Bei Vorhandensein von sogenannten Manifestationsfaktoren kann es jedoch zu einer u. U. stark ausgeprägten LDL-Hypercholesterinämie kommen. Manifestationsfaktoren sind das Auftreten von Übergewicht, die Entwicklung eines Diabetes mellitus, eine zu fett- oder kalorienreiche Ernährung, eine zu hohe Zufuhr an gesättigten Fettsäuren, Schilddrüsenfunktionsstörungen oder auch bestimmte Medikamente. Es handelt sich großenteils um Ursachen, die eine sekundäre Hypercholesterinämie auslösen können. Bei etwa 40 % aller Hypercholesterinämien soll eine polygene Ursache zugrunde liegen. Die Familienanamnese für vorzeitig aufgetretene atheroskerotische Erkrankungen ist in der Regel leer.

Apolipoprotein E-Polymorphismus

Bei Vorliegen des Apolipoprotein-Phänotyps E 4/4 oder E 3/4 soll das Nahrungscholesterin, das normalerweise nur zu 50 % aus dem Darm resorbiert wird, in einem höheren Ausmaß vom Körper aufgenommen werden. Da die Leberzelle dann weniger LDL aus dem Blut zur Deckung des Cholesterinbedarfs benötigt, resultiert daraus eine Erhöhung der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut. Es konnte auch gezeigt werden, daß eine schnellere Aufnahme der Chylomikronen-Remnants in die Leber erfolgt. Der Apolipoprotein E-Polymorphismus soll für etwa 7 % der Hypercholesterinämien verantwortlich sein. Betroffene sprechen nach einigen Untersuchungen auf diätetische Maßnahmen gut an, so daß eine zusätzliche medikamentöse Therapie selten erforderlich sein soll.

Familiär kombinierte Hyperlipidämie (Siehe gemischte Dyslipoproteinämien).

Rein ernährungsbedingte LDL-Hypercholesterinämien

Ein meist geringer Anstieg des LDL-Cholesterins kann durch fehlerhafte Ernährung (zu hoher Energiegehalt, zu viel Fett, zu viel gesättigte Fettsäuren und Cholesterin) verursacht sein. In 40 % aller Hypercholesterinämien soll die falsche Ernährung die alleinige Ursache sein. Wenn bedacht wird, daß eine konsequente Umstellung der Ernährung eine LDL-Cholesterinsenkung meist um 10 - 15 % bewirkt, kann es sich bei rein ernährungsbedingten Formen nur um gering ausgeprägte LDL-Hypercholesterinämien handeln (LDL-Cholesterin < 200 mg/dl).

2. Primäre Hypertriglyceridämien

Familiäre Hypertriglyceridämie

Die Triglyceridkonzentration im Serum ist mäßig erhöht, sie liegt nüchtern zwischen 200 und 500 mg/dl, meist findet sich auch eine erniedrigte HDL-Cholesterinkonzentration. Die VLDL-Partikel sind triglyceridreicher und größer als bei Stoffwechselgesunden, die Apolipoprotein B-100 - Synthese ist aber nicht gesteigert, so daß die Anzahl der freigesetzten VLDL Partikel nicht erhöht ist. Die Häufigkeit der familiären Hypertriglyceridämie liegt bei etwa 1 : 500. Typisch ist, daß in der Familie ausschließlich Hypertriglyceridämien nachweisbar sind.

Die familiäre Hypertriglyceridämie geht, wenn keine anderen Risikofaktoren vorliegen, wie z. B. beim metabolischen Syndrom, mit keinem erhöhten Atheroskleroserisiko einher. Allerdings kann sie durch Ernährungsfehler in eine Chylomikronämie oder gar ein Chylomikronämie-Syndrom übergehen.

Die Therapie ist in der Regel diätetisch, nur in Einzelfällen wird eine medikamentöse Therapie erforderlich sein.

Chylomikronämie und Chylomikronämie-Syndrom

Die Chylomikronämie ist definiert als das Vorhandensein von Chylomikronen nach 12 Stunden Nüchternheit. Wenn die Chylomikronämie klinische Symptome verursacht, wird sie als Chylomikronämie-Syndrom bezeichnet. Die schwerste Komplikation der Chylomikronämie sind abdominelle Schmerzzustände, die auf drei Ursachen zurückgeführt werden können:

• auf eine akute Pankreatitis,
• auf krampfartige Schmerzen im Bereich des Dünndarms und
• auf eine Kapselspannung von Leber und Milz.

Andere akute klinische Symptome sind juckende Hautveränderungen (eruptive Xanthome), neurologische Störungen, Parästhesien, Angina pectoris und Atemnot.

Ursache der meisten Symptome ist eine Störung der Mikrozirkulation aufgrund einer ausgeprägt erhöhten Plasmaviskosität durch die Chylomikronen. Die Plasmaviskosität bestimmt die Blutfließeigenschaften in den kleinsten Blutgefäßen und Kapillaren. Die Kapselspannung von Leber und Milz wird durch Überladung des retikuloendothelialen Systems mit Chylomikronen verursacht, die eruptiven Xanthome bestehen aus mit Chylomikronen gefüllten Makrophagen.

Mit dem Auftreten eines Chylomikronämie-Syndroms ist ab Triglycerid-konzentrationen von etwa 1000 mg/dl zu rechnen. Die Chylomikronämie kann sowohl genetisch bedingt als auch erworben sein. Rein genetisch verursachte Chylomikronämien sind der familiäre Lipoproteinlipasemangel, der Apolipoprotein C II-Mangel und ein familiär vorkommender Inhibitor der Lipoproteinlipase.

Meist gehen jedoch andere bestehende genetische Fettstoffwechselstörungen bei Ernährungsfehlern in eine Chylomikronämie über. Dabei handelt es sich um die familiäre Hypertriglyceridämie, die familiär kombinierte Hyperlipidämie und die familiäre Dysbetalipoproteinämie. Es kommt durch exogene Faktoren (Kohlenhydrate, Alkohol oder kalorienreiche Mahlzeit), also v. a. nach Familienfeiern oder Volksfestbesuchen, zu einer stark vermehrten Sekretion der VLDL aus der Leber. Durch die übermäßig freigesetzten VLDL wird die Aktivität der Lipoproteinlipase gehemmt. Da dieses Enzym auch für den Abbau der Chylomikronen zu den Chylomikronen-Remnants verantwortlich ist und die Chylomikronen nicht in Leber oder andere Gewebe aufgenommen werden können, kommt es schließlich zum Auftreten der Chylomikronämie.

Es besteht also ein enger Zusammenhang zwischen Ernährungsfehlern und der Manifestation einer Chylomikronämie. Ohne eine fett- und kohlenhydratmodifizierte Ernährung ist bei Chylomikronämie daher keine ausreichende Therapie und möglich. Verschlechterungen durch erhebliche Ernährungsfehler werden durch Fettstoffwechselmedikamente nicht verhindert.

3. Gemischte Hyperlipidämien

3.1 Familiäre Dysbetalipoproteinämie Apolipoprotein E ist notwendig für die Bindung von Chylomikronen-Remnants und IDL an ihre Rezeptoren an den Leberzellen. Bei Apolipoprotein E 2 führt der Austausch von einer einzigen Aminosäure gegenüber dem "normalen" Apolipoprotein E 3 zum weitgehenden Verlust der Bindungsfähigkeit an die Rezeptoren. Konsequenz ist die Anreicherung von Chylomikronen-Remnants und IDL im Blut. Bei Vorliegen des Apolipoprotein-E-Phänotyps E 2/E 2 kommt es daher zu einem ähnlich stark ausgeprägten Anstieg von Cholesterin und Triglyceriden im Blut (Verhältnis zwischen 0,8 und 1,2). Dies gilt aber nur bei Verwendung der Maßeinheit mg/dl. Eindeutig beweisend ist das Vorliegen der sogenannten breiten ß-Bande in der Lipidelektrophorese oder des Apolipoprotein-E-Phänotyps E2/E2. Der Apolipoprotein-E-Phänotyp E 2/E 2 reicht zur Manifestation der familiären Dysbetalipoproteinämie jedoch nicht aus. Erst wenn Faktoren, die eine sekundäre Fettstoffwechselstörung auslösen können (am häufigsten jene aus dem Bereich des Lebensstils), hinzukommen, steigen Cholesterin und Triglyceride an. Die familiäre Dysbetalipoproteinämie (Häufigkeit 1 : 10 000) geht mit einem sehr stark erhöhten Risiko für die koronare Herzerkrankung einher. Außerdem kommt es auch häufiger zu peripherer arterieller Verschlußkrankheit und Schlaganfall.

Familiär kombinierte Hyperlipidämie

Die Leberzelle synthetisiert kleine triglyceridarme, damit Apolipoprotein-B-100-reiche VLDL-Partikel, die eine hohe atherogene Potenz haben. Da im Gegensatz zur familiären Hypertriglyceridämie auch mehr Apolipoprotein B-100 synthetisiert wird, werden mehr VLDL-Partikel ins Blut abgegeben. Intermittierend kann auch die Triglycerid-Synthese in der Leber gesteigert sein, so daß sich die Störung entweder als Hypertriglyceridämie, LDL-Hypercholesterinämie oder gemischte Hyperlipidämie manifestieren kann. Inzwischen sind auch andere Formen der familiär kombinierten Hyperlipidämie beschrieben worden, bei der eine Störung des Abbaus der VLDL zu ihrer abnormen Zusammensetzung führt. Außerdem scheint es Formen zu geben, bei denen vermehrt kleine, dichte LDL vorliegen. Häufig scheint sich eine geringe Einschränkung der Insulinempfindlichkeit zu finden. Die Erhöhung der Serumkonzentrationen von Cholesterin und Triglyceriden ist meist nur gering ausgeprägt (180 - 300 mg/dl). Typisch ist in der Familienanamnese, daß Herzinfarkte vor dem 50. Lebensjahr aufgetreten sind. Hinweisend, und für die Abgrenzung zur familiären Hypertriglyceridämie nützlich, ist, daß in der Familie Verwandte 1. Grades unterschiedliche Fettstoffwechselstörungen (Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien, gemischte Hyperlipidämien) aufweisen. Die Häufigkeit in der Bevölkerung soll bei 1 : 250 liegen. Die familiär kombinierte Hyperlipidämie ist die häufigste Fettstoffwechselstörung bei Patienten mit überlebtem Herzinfarkt.

Hypertriglyceridämie im Stadium der Rekompensation

Die Triglyceride werden im Blut vorwiegend in den VLDL transportiert. Bei einer Hypertriglyceridämie sind daher die VLDL vermehrt. Wenn es zur Rückbildung der Hypertriglyceridämie kommt, werden die vermehrten VLDL zu IDL und schließlich zu LDL abgebaut. Dies bedeutet, daß es dann zum vorübergehenden Anstieg der LDL-Cholesterinkonzentration im Blut kommt. Wenn ein Patient mit Hypertriglyceridämie 1 - 2 Tage vor dem Arztbesuch auf Alkohol und rasch resorbierbare Kohlenhydrate verzichtet, imponiert seine Fettstoffwechselstörung beim Arzt als gemischte Hyperlipidämie mit einer Erhöhung des LDL-Cholesterins. Häufig wird dann eine falsche Therapie mit fettreduzierter Kost und LDL-Cholesterinsenkenden Medikamenten eingeleitet, die dann natürlich ineffektiv bleibt.

4. Hyper- und Hypoalphalipoproteinämie (HDL-Hyper- und Hypolipoproteinämie)

Eine Hyperalphalipoproteinämie ist definiert als ein HDL-Cholesterinspiegel oberhalb der 90. Perzentile, also unterschiedlich je nach Alter und Geschlecht. Bei Werten über 65 mg/dl kann man aber in jedem Fall von einer Hyperalphalipoproteinämie sprechen. In einigen Fällen läßt sich eine Häufung hoher HDL-Cholesterin-Konzentrationen in der Familie nachweisen. In diesen Familien findet sich sehr selten eine koronare Herzerkrankung. Zur Risikobeurteilung ist das Verhältnis von LDL- zu HDL-Cholesterin wichtig. Es sollte unter 3 liegen, bei Fehlen weiterer Risikofaktoren unter 4. Voraussetzung für diese Risikobeurteilung ist eine negative Familienanamnese für die koronare Herzkrankheit. Gegenüber dem Gesamt-Cholesterin/HDL-Cholesterin-Quotienten ist der LDL-/HDL-Cholesterin-Quotient ist praktikabler, da er auch bei mäßigen Hypertriglyceridämien keine falsch hohe Werte ergibt und damit zu einer eigentlich nicht notwendigen Therapie führt.

Eine Hypoalphalipopoteinämie liegt bei HDL-Cholesterinkonzentrationen unter 35 mg/dl vor. Ein niedriges HDL-Cholesterin ist ein unabhängiger Risikofaktor für das Auftreten der koronaren Herzkrankheit, sowohl bei Männern als auch bei Frauen. Die Hypoalphalipoproteinämie ist entweder genetisch bedingt oder erworben und kommt häufig bei erhöhten Serumtriglyceriden vor.

5. Lipoprotein (a)-Hyperlipoproteinämie

Die Serumkonzentration an Lipoprotein (a) ist genetisch determiniert. Der Vererbungsmodus ist autosomal dominant. Bisher sind keine physiologischen Zustände, auch keine Ernährungseinflüsse, bekannt, die die Konzentration von Lipoprotein (a) wesentlich verändern, nur die postmenopausale Östrogensubstitution kann Lipoprotein (a) um bis zu 30 % senken. Serumspiegel über 30 mg/dl scheinen mit einem erhöhten Risiko für die koronare Herzerkrankung und andere Komplikationen einherzugehen.

6. Sekundäre Dyslipoproteinämien

Bevor die Diagnose einer primären Fettstoffwechselstörung gestellt und zunächst eine diätetische Behandlung eingeleitet wird, müssen sekundäre Dyslipoproteinämien ausgeschlossen werden. Ursachen für sekundäre LDL-Hypercholesterinämien und sekundäre Hypertriglyceridämien sowie niedrige HDL-Cholesterinkonzentrationen sind in der Tabelle zusammengestellt.

Ursachen für sekundäre Dyslipoproteinämien

a) Erhöhung des LDL-Cholesterins

  Akute intermittierende Porphyrie
  Anorexia nervosa
  Benigne monoklonale Gammopathie
  Cholestase
  Glykogenosen Typ I, III und VI
  Hypothyreose
  Hohe Zufuhr von gesättigten Fetten und Cholesterin
  Hepatom
  Idiopathische Hypercalciämie
  Lymphom
  Morbus Cushing
  Niereninsuffizienz
  Nephrotisches Syndrom
  Plasmazytom
  Progerie (Werner-Syndrom)
  Systemischer Lupus erythematodes
  Medikamente
        Amiodaron
        Androgene
        b-Blocker
        Chlorpromazin
        Chlorthalidon
        Ciclosporin A
        Corticosteroide
        Gestagene
        Piretanid
        Thiazide

b) Erhöhung der Triglyceride

  Adipositas
  Alkohol
  Chronische Niereninsuffizienz
  Diabetes mellitus Typ II
  Dysgammaglobulinämien
  Glykogenose Typ I, III und VI
  Hohe Zufuhr an rasch resorbierbaren Kohlenhydraten
  Hypothyreose (schwer und lange verlaufend)
  Idiopathische Hypercalciämie
  Morbus Addison
  Morbus Cushing
  Morbus Gaucher
  Nephrotisches Syndrom
  Progerie (Werner-Syndrom)
  Sepsis
  Medikamente
        Acitretin
        b-Blocker
        Chlorthalidon
        Corticosteroide
        Furosemid
        Indapamid
        Interferon
        Isotretinoin
        Östrogene
        Phenothiazine
        Piretanid
        Spironolakton
        Tamoxifen

c) Absenkung von HDL-Cholesterin

  Adipositas
  Zigarettenrauchen
  Verminderte körperliche Aktivität
  Geringer Gesamtfettgehalt der Nahrung
  Sehr hohe Zufuhr an mehrfach ungesättigten Fettsäuren
  Medikamente
        b-Blocker
        Furosemid
        Labetolol
        Methyldopa
        Phenothiazine
        Spironolakton


(Studien: Fettstoffwechsel und Atherosklerose, Fettsäuren und Stoffwechsel, Fettsäuren - Stoffwechsel und Wirkmechanismen, W3-Fettsäuren, trans-Fettsäuren, Margarine und Fettstoffwechsel)